Chyler Leigh debutta nel mondo del cinema a 15 anni, nel film Kickboxing Academy. Ottiene una piccola parte nella quinta stagione di Settimo cielo, anche se il primo ruolo importante risale al 2001, quello di Janey Briggs nel film Non è un’altra stupida commedia americana. Nel 2008 entra nel cast di Grey’s Anatomy, nei panni della dottoressa Lexie Grey, sorellastra di Meredith. Dalla quarta stagione verrà a far parte del cast principale.
Dopo l’uscita di scena dallo show targato Shonda, diventa la protagonista della serie televisiva Taxi Brooklyn. Nel 2015 entra a far parte del cast della serie TV Supergirl, nel ruolo principale di Alex Danvers. Come detto, tuttavia, Chyler Leigh è anche una famosa musicista, che si esibisce insieme al marito, Nathan West.
